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水溶性纤维素醚是用于亲水性调节释放骨架系统的主要聚合物。在调节释放骨架系统中使用三种最常见的纤维素聚合物是羟丙甲纤维素（HPMC）、羟丙纤维素（HPC）和羟乙纤维素（HEC）。它们取代基化学性质的变化对聚合物的亲水性产生很大影响。在骨架系统中这可能会显著影响骨架系统中水的渗透和溶胀这两个关键过程。对于本文所讨论的聚合物，亲水性等级顺序为HEC>HPMC >HPC。表1列出了聚合物亲水性（溶解度参数、大气吸湿率和表面张力）的典型定量测量结果。

表1.常见纤维素醚聚合物亲水性的测定

本研究的目的是同时评估聚合物亲水性、分子量（MW）和药物溶解度对骨架溶胀、骨架溶蚀和药物溶出相关过程的影响。表2列出了本研究中使用的聚合物，其中包括Natrosol™ 250 Pharm羟乙纤维素（HEC），Benecel™  Pharm羟丙氧基纤维素2208型（HPMC）和Klucel™ Pharm羟丙纤维素（HPC），并且具有从高至低的亲水性。本研究选取了三种模型药物。它们是高溶解度的盐酸二甲双胍（METF）、中等溶解度的茶碱（THEO）和低溶解度格列吡嗪（GLIP）。其目的是在这项研究中，通过获得的数据，指导在调节释放制剂中合理选择聚合物。

表2. 本研究使用的药用级纤维素醚聚合物。（1） 所示溶液浓度下的Brookfield 黏度。（2）所示溶液浓度下的EP黏度。

试验方法

湿法制粒，其中包含25%的药物，30%的聚合物和45%的MCC。在干燥、整粒和用0.5%硬脂酸镁润滑后，压制成400 mg片剂。在USP装置I中研究溶出、溶蚀和溶胀。将磷酸缓冲液（pH 6.8）用于THEO和METF。对于GLIP，使用含有0.5%的聚山梨醇酯 80的pH 7.5缓冲液。

结果讨论

高溶解性药物溶出度：对于高溶解性的METF，聚合物亲水性和分子量对药物释放的影响可以忽略不计（图1），所有制剂的t60%在1.8到2.5小时之间变化。

表3. 三种药物模型中骨架聚合物对药物溶出、溶蚀和溶胀的影响

然而，这些系统的溶蚀和溶胀程度存在明显差异（图2、图3和表3）。与低溶解性的GLIP和THEO相比，METF片的溶胀程度最大。溶胀随着亲水性和分子量的增加而增加（图3，表3）。药物释放主要以扩散为主。对于高溶解性药物，药物的高溶解度会导致水的快速渗入，从而在骨架中产生较大的渗透压。溶解的药物扩散出体系的速率超过了聚合物本身的溶胀和溶蚀过程。可以得出结论，聚合物的选择通常对这种高溶解性体系的调节释放影响相对较小。需要其他策略，例如增加聚合物浓度、改变表面积/体积比以及应用疏水性包衣，以调节此类可溶性药物的释放曲线。

可溶性药物溶出度：对于THEO，溶出时间受聚合物亲水性和分子量的强烈影响（图4）。低分子量HEC和HPC与其它聚合物相比表现不同。这两种聚合物系统的药物释放相对较快（t60%分别为6小时和8小时），并呈现线性释放。

虽然低MW的HPMC、HEC和HPC的分子量相当，但低分子量HPMC和高分子量HPMC的释放曲线相似。这也说明基于HPMC的骨架系统在8小时的溶蚀程度较低（表3），这意味着这些系统能够抵抗住溶蚀。HPMC的主链上既有亲水的羟丙氧基，也有疏水的甲氧基。疏水的甲氧基经过疏水缔合，从而形成额外的物理交联。聚合物的分子量不影响甲氧基的局部疏水缔合。如表2所示，与HPC和HEC相比，这种疏水缔合也表现为HPMC的黏度更高。这一机理明显增强了HPMC的凝胶强度。

不溶性药物的溶出度：与其他研究的活性物质相比，对于不溶性GLIP，聚合物的分子量和亲水性对溶出曲线的变化有很大影响（图5）。吸水率与更可溶的THEO和METF相比较小，与亲水性（HEC>HPMC>HPC）和分子量（1000>700>300kda）密切相关。片剂溶胀程度与药物释放度相关性较差。药物释放直接取决于片剂骨架片的溶蚀速率（图6），这表明药物骨架的溶出是限速步骤。一般来说，溶蚀性高度依赖于分子量。低分子量的HPC和HEC能够在生理意义的时间范围内提供近乎完全的释放。由于它们的低溶蚀性，包括低分子量HPMC在内的其他规格，在生理意义的时间段内无法实现充分的释放。

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结论

1. 药物溶解度、聚合物亲水性和分子量都是设计控释系统时需要考虑的主要因素。

2. 在高溶解度下（如METF所示），聚合物分子量和亲水性对释放速率的影响可以忽略不计，因为水更快地扩散到系统中，以及溶解的药物从片剂中扩散掩盖了溶胀和溶蚀速率过程。

3. 随着药物溶解度降低，聚合物溶胀和骨架溶蚀/溶解过程越来越占主导地位。因此，作为释放速率调节制剂，以及这些条件下差异的来源，聚合物亲水性和分子量变得越来越重要。当溶解度很低时，溶胀起次要作用，溶蚀主导药物的释放行为。