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继上篇“脆性和塑性辅料的配比对物料压片性能的影响”研究表明，含有MCC和DCPA的压片混合物表现出非常好的压片性能，可生产硬度高、脆碎度低、崩解时间短且尺寸小的片剂。这种混合物在配方开发中具有很大的灵活性。根据原料药特性，可以很容易地通过调整塑性与脆性辅料的比例来定制片剂的目标物理特性。

在上述研究基础上，我们进一步搭配西格列汀原料药进行了研究，其结果表明，将微晶纤维素MCC（F20180000805-A）和无水磷酸氢钙DCPA（DI-CAFOS®A150或A60F20170000063-A）配比为1:1的混合物在约300MPa的压力下，采用直压工艺制备含西格列汀的速释 (IR) 薄膜包衣片，是开发西格列汀制剂的最佳选择，现将具体研究内容和结论展开分析，感兴趣的一起往下看吧！

实验配方如表1所示，其中：F1-F3所含API为磷酸西格列汀，F4-F5所含API是盐酸西格列汀。F1是参考Januvia®配方的对照品 ，使用了两种润滑剂（硬脂酸镁和硬脂富马酸钠）；F2-F5所用无水磷酸钙的型号有所不同。将F1-F5按表2所示压片参数进行压片，制备25、50和100mg三种规格的片剂。

表1.磷酸西格列汀和盐酸西格列汀片芯配方

表2.压片数据

西格列汀薄膜衣片研究分析

包衣研究

图1. 含1%润滑的片剂（A）和含2%润滑的片剂（B）

• 在最初的试验过程中，我们观察到无论是西格列汀磷酸盐还是盐酸盐，均需比常规用量多的润滑剂。在压片(出片)过程中，由于润滑不足，部分材料被冲头从片剂表面剥离，导致片剂损坏(见图1A)。

• 参考参比制剂的F1配方用了硬脂酸镁和硬脂富马酸钠两种润滑剂，可能与上述的黏冲问题有关。因此，加入硬脂富马酸钠是合理的，因为它的疏水性低于硬脂酸镁，并且可以减少高含量润滑剂对药物释放的不利影响。另一方面，这也表明了该产品在生产过程中可能使用了干法制粒工艺，这也需要使用润滑剂。

• 在本研究开发的配方中，我们使用2%w/w硬脂酸镁成功的解决了上述问题（见图1B），并使生产的片剂能够很好的包衣。

实验产品按照USP/NF中关于西格列汀片剂的描述进行性能测试。将开发的配方与参比制剂Januvia（图2中标记为RP）对应规格进行比较，对比结果如图2（A-D）所示。每个研究参数的接受标准在图上用红线标记。

图2. (A)重量变化测试-接受值 (AV)，(B)崩解时间比较（n=6的平均值），(C)硬度（抗拉强度比较（n=10的平均值） , (D)厚度比较（参比制剂不包括在内）（n=10的平均值）；SD由误差线表示

• 图2(A,B) 的结果表明，所有分析的片剂都符合验收标准要求（用红线标记）。所有测试片剂的崩解时间都比要求的5min短得多，并且不超过2min。

• 参比制剂的崩解时间稍长可能与片剂几何形状的差异有关。然而，鉴于如此快速的崩解，所分析的片剂之间的微小差异可忽略。剂量单位的均一性，本试验以重量变化表示，在每种情况下都远低于可接受值(AV)15。盐酸西格列汀（F4和F5）的制剂在这方面表现出稍好的性能。

• 图2(C)所示，生产的所有片剂都表现出良好的机械性能。磷酸西格列汀比盐酸西格列汀具有更好的可压性，且可生产更硬的片剂（比较各自的配方F2和F4、F3和F5）。将配方F2与F3、F4与F5进行比较，可以看出使用密度更大的A60可以生产硬度更高、尺寸更小的片剂（见图2(C,D)）。由于与F1-F5的片剂的直径不同，参比制剂未包含在图2(D)中。该图主要显示了不同型号的DCPA（A150或A60）对片剂尺寸的影响。

在pH值1.0-7.2范围内的各种溶出介质中测试了所开发的薄膜包衣片剂以及参比制剂（标记为RP）的溶出度。溶出曲线的比较如图3(A-C) 所示。可接受标准用红色虚线标记。

图3. 西格列汀薄膜衣片的溶出曲线比较：(A)25mg规格，(B)50mg规格，(C)100mg规格，在pH1.0、4.5和7.2的介质中。n=3的平均值，SD由误差线表示

• 不考虑片剂大小和硬度的差异，本实验所分析的所有片剂在生理范围内不同pH溶出介质中都能快速释放（图3（A，C））。F1-F5的溶出曲线高度一致且非常快，表现出了相对较小的标准偏差值。

• 西格列汀是一种BCS I类化合物，显示出高溶解度和完全吸收性。基于EMA和FDA的相关指南，结合图3（A-C）的溶出曲线，可以认为本研究中开发的所有制剂都显示出与参比制剂相似的溶出特性。

图4显示了开发配方和参比制剂在压力条件（50°C/80%RH）下储存期间的化学稳定性比较。

图4. 西格列汀薄膜衣片在压力条件（50°C/80%RH）下储存3个月内总杂质含量变化比较。n=3的平均值，SD由误差线表示

• 化学稳定性研究的结果（见图4）表明，将F2/F3与F4/F5比较，即使在压力条件(50°C/80% RH)和未提供足够的保护性包装（即LDPE袋）的情况下保存3个月，盐酸西格列汀（F4和F5）比磷酸西格列汀更稳定。相同配方的不同规格的片剂之间的化学稳定性没有显着差异。

• 当配方中仅有DCPA型号(F2和F3、F4和F5)不同时，所产生的杂质量没有可测量的差异。有趣的是，当比较定性和定量组成相似的参比制剂（RP）和F1配方时，可以看到杂质生长速度的差异。这可能是由于原料药的不同来源和/或两种制剂中同品种辅料的等级和来源不同。

• 观察除润滑剂的量不同外，其他成分的等级和批次完全相同的F1和F2，发现F2产生的杂质更多。推测可能是由于润滑剂的疏水性导致，而F1配方2倍的润滑剂含量，更有效地隔离了所有成分的颗粒，并明显减少了外部条件对原料药的影响，有助于更有效地实现片剂的化学稳定性。

表3. 西格列汀薄膜衣片生产后 (T0)和在压力条件(50°C/80%RH)下储存3个月后的特定性能比较

• 表3总结了在压力条件下储存3个月后片剂的物理特性的变化。可以看到，所有分析片剂都显著软化，损失了其初始硬度（抗拉强度）的约45%~65%。这可能与片剂的吸湿情况有关，如其重量增加情况所示。然而，在片剂的吸湿量和抗拉强度的降低之间没有看到明显的相关性。含高孔隙率A150的片剂（F1、F2和F4），吸湿量相对较高（片重增加约1.3-1.9%），与参比制剂的吸湿量相当。含低孔隙率的A60的片剂（F3和F5），吸湿量相对较低（片重增加约0.1-0.8%），但即使对于这些配方，片剂也比稳定性研究开始时要软得多。

• 本研究中，所有配方都故意暴露在非常恶劣的环境条件下，没足够的湿度和温度保护。结果表明，尽管片剂是薄膜包衣的，但在储存过程中仍需充分防潮以保持其物理性能。就化学稳定性而言，可以看出盐酸西格列汀比磷酸西格列汀具有更大的优势，这为开发该药物的新仿制药配方时提供了更安全的选择。

结  论

将塑性辅料微晶纤维素和脆性辅料无水磷酸氢钙1:1加入西格列汀配方中可以产生最好的协同效应，成功以直压工艺开发出与参比制剂性能相似甚至更优的西格列汀速释包衣片。

从西格列汀片吸湿性结果可知，配方中加入致密的无水磷酸氢钙A60比高孔隙率的A150在降低吸湿性方面更具优势。相比参比制剂使用1%硬脂酸镁 3%硬脂富马酸钠，本研究表明直接使用2%w/w的硬脂酸镁就能很好的解决黏冲问题，并且能实现很好的包衣效果。

该研究还表明，盐酸西格列汀比磷酸西格列汀在稳定性中更具优势，这为开发该药物的新配方提供了更安全的选择。