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乙基纤维素（EC）是可以制备缓控释片的少数水不溶性聚合物之一。由于没有膨胀，这类疏水缓释片的药物释放动力学主要取决于孔隙率，EC的可压性是这类制剂的关键因素。亚什兰推出一款高可压性的EC——Aqualon™ T10。T10 EC的可压性主要来自于高取代度（乙氧基含量50-51%）和低分子量（溶液黏度8-10cps）的结合。T10 EC较好的可压性导致骨架片和压制包衣片的药物释放曲线较大的差异。本文重点研究了直接压片EC的结构功能关系和粒径分布对优化可压性和工艺稳健性的重要性。

试验方法

本文比较了高取代度低黏度的T10 EC与低取代度和/或高黏度EC的不同特性。将30个EC样品先用1%硬脂酸润滑，再使用Manesty Betapress进行压片。将选定批次用压片模拟器模拟Betapress和菲特PT3090IC在37.5rpm和100rpm压片，进一步研究内部结构和压片后行为。试验以直接压片微晶纤维素和乳糖作为参照，物料预先与1%硬脂酸镁混合。

结果与讨论

乙氧基含量和黏度变化对可压性和药物缓释的影响

差示扫描量热法（DSC）和粉末X射线衍射（PXRD）分析结果显示EC同时具有无定型态和结晶区域。T10 EC良好的可压性与较高的乙氧基含量和较低的分子量（黏度）有关（图1），也与较高的结晶度以及较高的熔点有关，无定型区域具有较低的玻璃化温度（表1）。压片模拟器研究表明，独特固态结构的影响在于解压后聚合物的弹性复原大大降低（图2）。解压后T10 EC的轴向膨胀所引起的压缩能量损失少，导致更坚实的片剂，更低孔隙率。这对非膨胀、孔隙率控制药物释放的EC骨架片的释药行为有重大影响（图3）。此外，T10 EC较低的粘弹性导致较低的应变率敏感性，一般为10%，而其它规格的EC为20-25%（表2）。图4显示了压片速率的影响较小，从R&D规模的Manesty Betapress转移到菲特PT3090 IC高速压片机上影响也很小，这显示T10 EC更稳健，更容易从实验室规模放大到大规模高速压片机。

表1. EC乙氧基含量和黏度对固态性质的影响

*纯EC用Betapress在25kN压力下压制成275mg片

表2. 乙氧基和黏度分子量对EC应变率敏感性的影响

图1. 乙氧基含量和黏度对可压性的影响。高乙氧基低黏度的T10 EC获得最大的片剂硬度

图2. 乙氧基含量和黏度对解压后轴向复原的影响。高乙氧基低黏度的EC轴向复原最小，接近MCC。

图3. EC的乙氧基含量和黏度对对乙酰氨基酚释放的影响（片重275mg，25%APAP，74�，1%硬脂酸）

图4. 压片机类型对T10 EC可压性的影响，在相似转速下压片机类型几乎无影响，转速变化影响也较小

粒径分布对流动性和可压性的影响

为了考察粒径分布对可压性和流动性的影响，研究了10批不同粒径的EC样品（表3），平均粒径37-180µm，对应的平均崩塌时间为最细粒径13.8s（流动性差）和最粗粒径3.4s（流动性好）。一个反向指数函数最好地描述了粒径和粉体流动性之间的关系。DV0.1（按体积算最细的10%部分）和平均崩塌时间的相关性最好（R²=0.96）（表4）。在DV0.1<20µm时，平均崩塌时间陡增，表明当粉体表面积超过临界阈值时，颗粒间粘附力变大，流动性急剧下降（图5）。DV0.1<45µm时，可压性曲线接近，DV0.1>45µm时，在较低压片力下（5kN）的可压性下降，意味着压力敏感性增加。T10 EC的粒径落在稳健区间即20-45µm。

表3. 10个试验样品和市售EC的粒径分布和流动性（崩塌时间）。通过研磨得到不同粒径。 

C，D，E，F和G为市售产品。

表4 . 平均崩塌时间与体积粒度分布间指数关系的相关系数（崩塌时间=a·粒度分布-b）

图5. 粉末流动性（平均崩塌时间）与细粉部分（DV0.1或颗粒最细的10%部分）粒径的相关性

图6. 不同批次T10 EC的可压性曲线。表明随着DV0.1的减小在低压力下可压性的改善。

结论

3. T10 EC良好的流动性和可压性是其用于单一扩散骨架片的优势，也是用于复杂压制剂型如压制包衣的包衣片和多层片的关键。

来源：亚什兰医药技术服务