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瑞舒伐他汀钙是阿斯利康于2003年以“Crestor”的品牌名在美国首次上市，2006年获批进入中国市场，商品名“可定”，现有5、10、20和40mg规格的薄膜包衣片在市场上出售。瑞舒伐他汀钙是一种合成药物，属于他汀类的降脂药物，用于控制胆固醇等低密度脂蛋白的产生。瑞舒伐他汀钙被认为是市场上最有效的他汀类药物，与其他他汀类药物一样具有水溶性的优势，但由于其易降解，很难将其配制成稳定的剂型。所以提高其稳定性的办法是使用多价金属的无机盐（如磷酸钙TRI-CAFOS®500）作为稳定剂来通过稳定性考察。

【名称】磷酸钙

【性状】本品为白色或类白色粉末，在水中几乎不溶，在稀盐酸或稀硝酸中溶解

【生产商】Budenheim布登海姆

【登记号】F20190000688

【标准】NF,EP,登记标准

【CAS号】12167-74-7

【贮存】密封保存

【包装规格】20kg/袋

【有效期】36月

【应用】片剂、胶囊

【类别】填充剂

【性能】

数据来自供应商资料 

【电镜图】

磷酸钙对瑞舒伐他汀钙的稳定作用

瑞舒伐他汀钙是一种易降解、稳定性差的API，在高温、高湿、光照、pH酸性条件下不稳定，易降解产生内酯杂质和氧化杂质。提高其稳定性的方法有使用碱性辅料(如多价金属盐)以减少上述2种杂质的产生。

图1.瑞舒伐他汀钙杂质对比

单纯的瑞舒伐他汀钙在湿度70%、温度45℃条件下放置80天后的杂质增长非常快。加了磷酸钙（TCP）或无水磷酸氢钙（DCPA）的瑞舒伐他汀钙在相同条件下杂质总量几乎没什么增长，加了乳糖的瑞舒伐他汀钙杂质增长是最大的。

瑞舒伐他汀钙案例研究

研究目的：

• 瑞舒伐他汀钙速释片5mg、10mg、20mg、40mg比例的配方开发
• 提高瑞舒伐他汀钙稳定性
  

• 使用直压工艺制备

技术挑战

• 瑞舒伐他汀钙API流动性差
  
• 瑞舒伐他汀钙具有易降解性

图2.瑞舒伐他汀钙包衣片处方

图3.工艺流程

  结果及讨论  

1、流动性

图4.瑞舒伐他汀钙流动性对比

单纯的瑞舒伐他汀钙流动性非常差。然后分别与微晶纤维素、磷酸钙T500进行混合，可以看出与磷酸钙T500混合后的瑞舒伐他汀钙在流动性上改善比较明显，最后可以得到一个流动性较好的粉体。

2、瑞舒伐他汀钙包衣片对比

图5.不同规格瑞舒伐他汀钙片对比

上图可以看出F1、F2所示的4种处方的含量、均一性、片重、抗拉强度、硬度均符合标准要求，崩解时限比原研制剂（Crestor）快。

3、稳定性

图6.不同规格瑞舒伐他汀钙片稳定性对比

上图可以看出F1、F2所示的4种处方在温度50℃、湿度85%的条件下放置3个月后，杂质几乎没有增长，而原研制剂在相同条件下，杂质增长非常快，进一步验证了磷酸钙T500在增强瑞舒伐他汀钙片稳定性上的突出贡献。

4、溶出度

添加了磷酸钙T500作为稳定剂的F1、F2所示4种处方在T0和50℃/80%RH条件下放置3个月后，15min溶出度均超85%，原研制剂放置3个月后溶出大幅降低。

由图7可知，F1、F2所示的4种处方与原研制剂在T0时溶出曲线一致，15min溶出度均超过90%。在温度50℃、湿度80%的条件下放置3个月后，F1、F2所示的4种处方15min溶出仍超85%。而同样条件下放置后的原研制剂溶出曲线明显变慢，且溶出趋势根据剂量的不同表现得更明显，在5mg、10mg、20mg、40mg中溶出越来越差。

• 在本研究中，成功地开发了4种不同规格瑞舒伐他汀钙片（5mg、10mg、20mg和40mg）的配方；

• 通过使用高流动性、高可压性的磷酸钙T500作为填充剂及稳定剂,可以让流动性差的瑞舒伐他汀钙在直压工艺中使用；
  

• 磷酸钙T500通过提供高浓度的多价钙离子和维持中性的微环境pH值，可以有效提高瑞舒伐他汀钙片稳定性。确保了在应力条件（50℃/80%RH）储存时保持令人满意的化学稳定性和快速溶出（85%以上药物在15min内溶出）；

• 磷酸钙T500可以替代乳糖开发不含乳糖的制剂，这对乳糖不耐受症患者有益。