水性薄膜包衣的操作工艺通常要求片床温度高于38°C，但如果能将水性薄膜包衣的片床温度降低到38°C以下，这会对热不稳定的药物特别有利。另外，使用低温包衣工艺也能降低能源的消耗，从而降低成本。本研究使用统计学的实验设计（DOE），考察了工艺条件对高固含量包衣体系在低片床温度应用中的影响，并且评估了低温工艺在工业化生产规模中的可行性。
实验方法
整体设计空间包括两个部分：1）面中心复合设计，2）部分析因设计。实验所使用的包衣体系都是Aquarius™ Preferred HSP。总共进行了31次实验，包括重复实验。放大实验将一批180kg的空白片进行包衣。
对整个包衣过程中的片床情况进行监控。检测包衣片的表面粗糙度和光泽度。
实验结果
床体条件
从图1a-c可知，进风温度对表面片床温度的影响最大，其次是喷液速率。在主要变量中，露点对表面片床温度的影响最小。表面片床温度与包衣液的固含量无关。这个模型与实验数据吻合，R²值为0.9817。
图 1a-c 表面片床温度响应曲面图
正如预期的，由PyroButtons插入片床测得的片床温度与表面片床温度都与相同的变量相关，结果显示出相似的响应曲面模型（R²值为0.9904)。响应曲面图如图2a-c所示。
图 2a-c 片床温度响应曲面图
如图3所示，片床湿度主要受进风温度影响，其次是喷液速率。喷液速率提高或者进风温度降低会导致片床湿度增加。响应模型与空气露点和包衣液固含量无关（R²值为0.9181）。有些令人意外的结果是这两个变量都会直接影响工艺中的含水量。
图3 片床湿度响应曲面图
包衣片剂评估
包衣片的光泽度与工艺过程中考察的每个变量都有关，影响程度依次是：固含量>进风温度 >喷液速率 >> 露点。单因素效果图如图4a-d所示。大体而言，工艺过程更“湿”的情况下光泽度会提高。在模型预测与实际的光泽度数据间存在一些偏差，R²值为0.7973。
图4a-d 光泽度单因素效果图
包衣片的表面粗糙度主要受进风温度和喷液速率影响，其次是一些交互作用。模型R²值为0.9560，显示预测数据与实际数据的一致性较高。表面粗糙度的范围是2.72-9.71μm。如图5a-c所示，当片剂粗糙度低于约5μm时，肉眼效果都是光滑的。
图5a-c 不同粗糙度的包衣片
与光泽度相似，工艺过程更“湿”的情况下表面粗糙度升高。如图6所示，在最湿的情况下，进风温度降低、喷液速率提高，表面粗糙度急剧增加。急剧升高的数据表明片床过湿。
图6 表面粗糙度的响应曲面图 (固含量25%)
包衣放大实验
包衣放大实验的结果显示，平均表面片床温度为31.5°C。这些片剂的表面粗糙度为4.71μm，在小试实验测得的可接受范围内。
结论
1. 就外观而言可接受的包衣片，可使用的片床温度范围较宽（23-38°C），低于常见的包衣应用的“正常”范围。
2. 低温工艺被证明在工业化生产中是可行的，在初步的实验中片床温度是30°C。
3. 低温工艺的片床温度下限受限于控制进风温度的能力，而不是所研究包衣系统的限制。通过将进风温度调至30°C可达到23°C的片床温度。
来源：亚什兰
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